¿Qué son las células madre?

Una célula troncal es aquella célula que se halla en un estado indiferenciado. Ésto significa que es que no se ha especializado en un tipo concreto que lleva a cabo una función específica de ese tejido, lo cual no implica que las células troncales no tengan una función propia. El concepto de célula madre se debe a la capacidad de originar células especializadas de uno o más tejidos, dependiendo del grado de potencia o plasticidad que tenga.

La pregunta que tantos dolores de cabeza han traído a científicos y expertos en bioética es ¿De dónde vienen las células madre? Es difícil generalizar, cada vez hay más fuentes distintas de células madre y otros métodos para indiferenciar células que en principio no lo son. Fuera del laboratorio la respuesta es sencilla: de la masa celular interna del embrión (ICM de sus siglas en inglés).

Células madre embrionarias

Vamos a recapitular hasta el proceso de la fecundación. Es en la unión de óvulo y espermatozoide que se forma el cigoto. Ésta es la primera célula diploide (46 cromosomas en humanos) que en los próximos nueve meses deberá constituir todo el organismo.

Durante las próximas dos semanas el cigoto se dividirá incansablemente por mitosis hasta tener una base de células a partir de las cuáles pueda empezar a ensamblar tejidos y posteriormente órganos.

Tan sólo 4 días después de la fecundación, el embrión – sin dejar de dividir sus células- empieza a compactarse sobre él mismo. De esta manera las células de la periferia forman una capa llamada trofoblasto que delimitará al organismo y se convertirá más tarde en lo que conocemos como placenta. Mientras tanto, en el interior del trofoblasto también empieza otro proceso de compactación, esta vez de las células internas, llamado cavitación. Las células se condensarán a un lado del embrión dejando una oquedad llena de un fluido que contiene electrolitos y otros átomos poco pesados. A estas células compactadas las hemos denominado anteriormente masa celular interna (ICM) y a la fase acuosa la llamamos blastocele.

Para orientarnos, aquí tenemos una representación gráfica donde se muestran las 3 partes (trofoblasto, ICM y blastocele):

Estas células que se encuentran en la ICM son las células madre embrionarias. Fue James Thomson (Universidad de Wisconsin) quien a finales de la década de los 90 consiguió aislarlas por primera vez de origen humano. Las primeras técnicas de derivación consistían en romper el blastocito – estado del embrión en que se reconocen las 3 capas – y separar la ICM del resto de capas. Actualmente es posible obtener células madre de blastómeros aislados – cada una de las células que compone la ICM- de manera que el embrión es viable, no hay afectaciones secundarias y se salva la barrera bioética que ha convertido la terapia celular en una medicina tan controvertida.

Hasta aquí la forma tradicional de obtener células madre embrionarias. Otros dos nuevos métodos son igualmente utilizados en otras especies y están empezando a despertar interés en células humanas.

El primero de ellos se basa en aislar células madre del cigoto cuando éste se ha dividido y se halla en estadio de entre 4 y 8 células. Se marcan las células del cigoto a extraer con una proteína – normalmente GFP porque es fluorescente- y se cultivan aparte, mientras el embrión puede sobrevivir de forma normal hasta con la mitad de células en estadios tan primarios de desarrollo.

La otra técnica consiste en activar la partenogénesis de un óvulo. Aunque es un procedimiento que está prácticamente en pañales, podríamos resumir que consiste en someter al óvulo a las mismas condiciones físico-químicas que la reacción de penetración del espermatozoide. Aquí, sin intervención del gameto masculino es posible que el óvulo duplique su material genético y empiece un desarrollo cigótico individual – del que se podrán obtener células madre posteriormente-.

Plasticidad

Aunque todos los métodos nos ayudan a obtener células madre embrionarias, no todas ellas son iguales entre sí. Como comentábamos al principio de esta entrada, las células madre se pueden clasificar según su plasticidad. La plasticidad o potencia es la capacidad que tiene una célula indiferenciada de diferenciarse en uno o más tipos celulares diferenciados. No tiene, por ejemplo, el mismo grado de plasticidad una célula que pueda diferenciarse tanto en célula del pulmón como en célula del hígado que otra célula que solo pueda originar glóbulos blancos o plaquetas –ambas formas celulares sanguíneas-.

Con esta premisa podemos afirmar el cigoto es una célula madre que origina todas las demás células del organismo además de la placenta –trofoblasto como hemos visto- . A una célula con esta característica la denominamos totipotente ya que tiene la habilidad de diferenciarse en cualquier otra célula del organismo y órganos accesorios al embrión/feto durante el embarazo. Las demás células embrionarias que hemos visto se consideran células madre pluripotentes porque pueden originar cualquier célula del organismo pero no de la placenta, fijaos que las que derivan de la ICM ya no pueden formar parte del trofoblasto.

¿Porqué las células aisladas de estadios de 4 y 8 células no pueden formar el trofoblasto? Sigue siendo una pregunta sin responder entre los científicos, tal vez sean realmente totipotentes y no hemos sido nosotros capaces de diferenciarlas in vitro o por lo contrario no puedan formar órganos como la placenta porque nunca podrán entrar en compactación in vitro.

Las células totipotentes y pluripotentes las podemos encontrar en el embrión según el estadio de madurez o el número de divisiones. Las células madre multipotentes son aquellas que solo pueden diferenciarse en el tipo celular que forma parte de un tejido determinado – por ejemplo, músculo- y que se encuentran en estadios muy avanzados de la organogénesis del embrión e incluso en el feto. En cambio, las células oligopotentes son aquellas que solo pueden originar una estirpe celular concreta, por ejemplo células sanguíneas o del bazo. Algunas células con estas características – multipotentes y oligopotentes – se han encontrado también en tejido adulto…Son las Células Madre Adultas.

Células madre adultas

Las células embrionarias tienen una división común, por mitosis: división simétrica. Proceso mediante el cual de una célula progenitora se originan dos células hijas idénticas. A medida que avanza el embarazo, el embrión debe desarrollar estructuras morfológicas y funcionales que requieren de cierto grado de especialización. Este requerimiento no puede ser alcanzado por una célula madre exclusivamente y así empieza el proceso de diferenciación.

La transición célula madre a célula especializada necesita de otra de división, similar al mitótico, pero que difiere en la progenie: división asimétrica. En este proceso de división celular, una célula madre progenitora origina dos células hijas diferentes: una célula madre idéntica a la progenitora y otra célula especializada o que se especializará en un tejido concreto. Será mejor ilustrarlo para hacernos una idea:

La idea que de repente una célula madre origina otra célula igual una célula completamente especializada es herencia de la visión reduccionista de la que hizo uso – y abuso- el campo de Biología del Desarrollo hasta mitad del siglo pasado. La nueva célula diferenciada no es en realidad el último eslabón de una cadena de diferenciación celular, sino que resulta ser una célula más especializada que su progenitora pero que aún tiene capacidad para diferenciarse más. Ésto lo veremos más adelante, por ahora lo que nos interesa es que de una célula madre obtenemos una célula “especializada” y otra célula madre idéntica.

¿Qué pasa con esta célula indiferenciada que resulta de una división asimétrica? Pues vuelve a repetir el mismo proceso que su progenitora, de nuevo divide en célula madre y célula especializada. Siguiendo la cadena siempre quedará una célula sin diferenciar, incluso después de la formación del feto. Así es como llegamos a la vida adulta y – aunque en una proporción paupérrima- nuestros tejidos aún son reservorio de células madre: las células madre adultas. No son más que un resquicio de lo que fue el auge de la pluripotencia embrionaria y que ahora se encuentran en fase de letargo. A veces siguen su proceso de diferenciación – respondiendo a estímulos específicos- pero la mayoría de las veces yacen sin función reconocida.

Se espera que existan en todos o al menos en la mayoría de los tejidos adultos pero sólo se han encontrado en unos cuantos. De hecho, la presencia o ausencia de células madre en algunos órganos – como páncreas- todavía es un tema a debate y la comunidad científica no tiene una posición clara.

La plasticidad y su degradación juegan un papel clave en las células adultas que conocemos. Como ya dejamos entrever hace apenas un párrafo, una célula madre no da lugar a otra completamente especializada sino que la cadena es progresiva. Esto quiere decir que la célula supuestamente especializada que viene de la división asimétrica es en realidad otra célula madre con un abanico menor de plasticidad. Para evitar confusiones técnicas vamos a llamarlas células progenitoras y vemos en el siguiente diagrama la división asimétrica al completo:

Tenemos tres células diferentes: A, B y C. La célula de tipo A es una célula madre embrionaria, por lo tanto es pluripotente. La célula B es una célula madre adulta, es multipotente (también la hemos llamado célula progenitora). La célula C es cualquier tipo de célula especializada (neurona, epitelial, glóbulo rojo…).

En el paso 1 podemos ver un ejemplo de división simétrica. El embrión aumenta su volumen y para ello las células A se dividen por mitosis dando dos células idénticas, formando una base celular suficiente para el desarrollo posterior. La célula A que no seguirá al segundo paso, como sí lo hará la B, es aquella que se conservará en un tejido y dará lugar a una célula madre adulta. En el paso 2 tenemos el mejor ejemplo de división asimétrica. Una célula madre origina otra célula completamente idéntica a ella (A) y otra más especializada aunque no completamente (B). Ésta célula B se dividirá simétricamente según el paso 3 con tal de perpetuarse hasta el tejido adulto. Una vez en el tejido adulto o bien en los últimos pasos de especialización celular durante el embarazo, la célula progenitora se especializará para llevar a cabo su función específica del tejido donde se halla, como comprobamos en el paso 4.

Células madre pluripotentes inducidas (iPS)

Acabamos de ver la cascada de diferenciación celular desde cigoto hasta una célula cualquiera de nuestro cuerpo. Como la unión de dos células haploides da lugar a una célula diploide que a través de sucesivas divisiones bajo el estricto control del ciclo celular puede originar todas las células que un organismo tiene en el momento de su nacimiento. La investigación en células madre siempre ha traído cola a raíz del impacto bioético que comporta.

Hasta hace bien poco era impensable obtener células madre sin tocar el embrión. Alguien pensó que tal vez fuera posible invertir la cadena que hemos visto. ¿Y si de una célula diferenciada conseguimos llegar a una célula madre? Esto es algo que parece ir en contra de las normas del Desarrollo. ¿Cómo vamos a hacer recapitular un organismo entero para que vuelva a ser un embrión? Un organismo al completo era muy difícil de reprogramar genéticamente pero El famoso caso de Benjamin Button sí que podía darse a nivel celular.

S. Yamanaka dio con los factores que permitían a una célula en cultivo – concretamente a fibroblastos de la piel – invertir su diferenciación y llegar al estadio de célula madre embrionaria. Para conseguirlo, ha bastado con infectar células en cultivo con unos virus determinados que contienen genes esenciales del desarrollo embrionario. La inducción de estos genes es la responsable de la inversión diferencial de la célula.

Ahora sí, era posible conseguir células madre sin destruir un embrión. Por si fuera poco, podemos obtenerlas con el genoma de cualquier individuo, pues sólo basta con unas cuantas células de su piel para transformarlas a iPS humanas con sus mismos genes. Acabamos de abrir la puerta a la terapia celular personalizada.

 Perspectivas y terapia celular

Tanto en la vertiente clínica como en la de investigación, el campo de las células madre es muy amplio y todavía hay muchísimo trabajo por desarrollar.

Su principal aplicación es la terapia regenerativa, el gran sueño humano de la biomedicina. Ahora que parece el desafío ético ya superado quedan aún por solventar otros impedimentos técnicos que mantienen alejadas las células madre de la clínica:

–          Formación de teratomas: Es difícil controlar el baile de divisiones simétricas y asimétricas cuando las células madre son trasplantadas. El ciclo celular se ve estrictamente regulado por factores extrínsecos a la célula. Un cambio de medioambiente celular incrementa notablemente la formación de tumores del tipo teratoma: una masa de células diferenciadas y sin diferenciar que han perdido por completo su regulación.

–          Poca eficiencia de obtención: Obtener células madre es posible, que no eficiente. Los métodos actuales de derivación precisan de muchos embriones, óvulos, blastómeros o células somáticas en cualquiera de los 4 métodos mencionados en esta entrada. Este motivo hace que sea necesaria una cantidad ingente de material para obtener un volumen insuficiente para uso en pacientes.

–          Respuesta inmune: Aunque con las iPS no debería pasar, sí que es cierto que los trasplantes celulares – y de órganos o tejidos en general- siguen lidiando con el rechazo autoinmune cuando la terapia no es autotrasplante.