¿Grasa contra la obesidad?

Las reacciones del cuerpo humano ante la ingestión de alimentos abundantes en grasas son complejas y están signadas por aspectos positivos y negativos. El corazón probablemente sea el órgano con respecto al cual mejor se conocen los potenciales daños y beneficios de esta relación dual. Algunos tipos de ácidos grasos tienden a depositarse en los tejidos, elevando la presión arterial e incrementando así los riesgos de problemas cardíacos. Éste es el caso de las grasas saturadas, que se encuentran en las carnes rojas, aves y derivados de la leche entera; y también de las denominadas grasas trans, que se producen a partir de la alteración de los aceites vegetales y se utilizan en gran parte de los alimentos procesados industrialmente. En tanto, otras variantes de grasas, tales como las insaturadas, parecen contribuir al mantenimiento de bajos niveles de colesterol y de presión, como así también para lograr una relativa limpieza de los vasos sanguíneos. Y en las últimas décadas se ha comenzó a desentrañar una relación igualmente intrincada de los diferentes tipos de grasas en otro órgano vital: el cerebro.

En nuevos estudios se han recabado indicios de que la obesidad, generalmente signada por un consumo excesivo de grasas saturadas y trans, y como parte de ciertos hábitos alimentarios y un estilo de vida poco saludables, causaría una inflamación permanente del hipotálamo. Los daños en esa región, que se encuentra en la base del cerebro y funciona como un sensor de nutrientes, provocarían la muerte de las neuronas encargadas de controlar las sensaciones de hambre y de saciedad, así como también del gasto de energía. De este modo, el mal funcionamiento de los circuitos que regulan el comportamiento alimentario ‒el individuo siente hambre inmediatamente después de una suculenta ingesta‒ ayudaría a perpetuar el incremento de peso. Éste sería uno de los efectos nocivos posiblemente ocasionados por la acumulación de grasas saturadas en el sistema nervioso central. Un trabajo reciente del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC, por sus siglas en inglés), uno de los 17 Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) patrocinados por la FAPESP, indica que el daño cerebral en animales obesos, alimentados con dietas abundantes en grasas saturadas, podría revertirse mediante el consumo de alimentos o compuestos ricos en otro tipo de grasas, las insaturadas, básicamente, las mismas que resultan benéficas para el corazón.

Los investigadores del OCRC suministraron, de dos maneras distintas, ácidos grasos insaturados de la familia de los omega 3 a ratones obesos y constataron el surgimiento de nuevas neuronas en el hipotálamo. A un grupo de ratones, le ofrecieron una dieta abundante en omega 3, presente en gran cantidad de algas, peces de agua fría, tales como el salmón y el atún, y en la linaza. A los del otro grupo les inocularon ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés), un ácido graso poliinsaturado de la familia de los omega 3, directamente en el hipotálamo. Un tercer grupo solamente recibió una solución salina en su dieta.

Ocho semanas más tarde, verificaron el surgimiento de neuronas del tipo POMC [proopiomelanocortina] en el hipotálamo ‒las cuales regulan la sensación de saciedad‒ en los roedores que se alimentaron con comida rica en omega 3 y en los que recibieron dosis DHA. El grupo de control no presentó formación de nuevas neuronas. “Éste es el primer trabajo que revela neurogénesis en el hipotálamo inducida por un nutriente alimentario, tal como es el caso de la dieta rica en omega 3”, afirma el médico Lício Velloso, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (FCM-Unicamp), coordinador del centro y del estudio con los animales. “Las grasas insaturadas acaso sean una forma de minimizar la necrosis neuronal causada por la inflamación del cerebro asociada a la obesidad”. El estudio se publicó el 28 de octubre de 2015, en la revista científica estadounidense Diabetes.

Los científicos logran identificar a las nuevas neuronas, cuya formación fue estimulada por la alimentación rica en omega 3, entre las que ya existían en el cerebro de los roedores, pues emplean un marcador celular para diferenciarlas. Les suministran a los animales un marcador de proliferación celular denominado BrdU, un nucleósido (una base nitrogenada unida a un azúcar) sintético análogo a la timidina, que puede combinarse con un anticuerpo fluorescente. Durante la síntesis del ADN, el BrdU toma el lugar de la timidina y se inserta en el material genético cuando se generan las nuevas células. De este modo, el compuesto se erige en una útil herramienta molecular para averiguar si nacen nuevas neuronas en el cerebro.

En el experimento que llevaron a cabo en el OCRC, los investigadores generaron imágenes de la región del hipotálamo de los ratones obesos obtenidas mediante microscopía confocal. En los animales en los cuales no se produjo la neurogénesis, tan sólo aparecieron células de color rojo, que representan a las neuronas POMC que ya existían. En aquéllos en que se generaron nuevas neuronas inducidas por la inoculación de DHA, surgieron también puntos en verde, que representan a las nuevas células nerviosas marcadas por el compuesto BrdU. “También analizamos otras regiones del cerebro y la neurogénesis estimulada por omega 3 aparentemente se produce en forma predominante en ciertas áreas del hipotálamo”, dice el biólogo Lucas Nascimento, primer autor del estudio, quien el año pasado defendió su tesis doctoral sobre este tema en la Unicamp (actualmente realiza una pasantía de posdoctorado en el Helmholtz Zentrum, en Alemania). Los investigadores del Cepid también hallaron indicios de que el DHA estimularía la neurogénesis al interactuar con dos proteínas: el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y el receptor de ácidos grasos GPR40. Cuando inhibieron la actividad de esas dos proteínas en el hipotálamo, disminuyó la formación de nuevas neuronas.

Una barrera entre el cerebro y la sangre
Las grasas parecen ejercer efectos positivos o negativos directos en ciertas zonas del cerebro debido a que, más a menudo de lo que se suponía, logran atravesar la barrera hematoencefálica. Con este nombre se designa al sistema de protección que evita la entrada al cerebro de sustancias presentes en la sangre que son consideradas exógenas o potencialmente peligrosas. Esa barrera es semipermeable, es decir que deja pasar a algunas sustancias y bloquea a otras, y es un recubrimiento presente en todos los vasos sanguíneos del cerebro. La misma está formada por células endoteliales, cuyas uniones (el espacio existente entre dos células contiguas) son extremadamente ajustadas y están reforzadas por astrocitos, que son células del cerebro que funcionan como soporte y son diez veces más abundantes que las neuronas. Como regla general, los estudiosos siempre pensaron que las grasas de la sangre no atravesaban esa barrera.

Pero esta percepción se alteró durante los últimos diez años. En 2005, Velloso, junto a colegas de la Unicamp y de la Universidad de São Paulo (USP) firmaron un artículo que salió publicado en la revista Endocrinology y fue uno de los primeros en sugerir que los ratones obesos presentaban una inflamación persistente en el hipotálamo y desarrollaban resistencia a la insulina y a la leptina, condiciones que abren la puerta al surgimiento de la diabetes. “Las neuronas de los animales que ingirieron un alimento abundante en grasas saturadas cesaban de responder a esas hormonas al cabo de algunas semanas”, dice Velloso. La insulina es la encargada de transportar la glucosa hacia el interior de las células, donde el azúcar se transforma en la energía esencial para la vida. La leptina induce la saciedad.

Tales alteraciones en el hipotálamo son suficientes como para generar un cuadro que propiciaría la persistencia de la obesidad y el surgimiento de trastornos que, generalmente, se asocian con el aumento del peso, tales como la diabetes y los problemas cardíacos; y la raíz de ese mal funcionamiento estaría dada por la muerte de las neuronas provocada por la adopción permanente de dietas con abundancia de grasas saturadas.

La extensión del daño cerebral
En trabajos más recientes, el grupo coordinado por Velloso y equipos de otros centros en el exterior se han abocado al intento de caracterizar la extensión del daño cerebral causado por ese modelo de alimentación. Los investigadores creen que el consumo continuo y excesivo de ácidos grasos saturados conduce a una ruptura de la barrera hematoencefálica en ciertas subregiones del hipotálamo. Cuando este sistema de defensa del cerebro se desorganiza, se produce una inflamación crónica y, eventualmente, la necrosis de las neuronas del tipo POMC. “Una pequeña alteración en la barrera puede producir efectos en el hipotálamo, una zona del cerebro muy sensible”, dice el neurólogo Fernando Cendes, docente de la FCM-Unicamp y coordinador del Instituto de Investigaciones sobre Neurociencias y Neurotecnología (Brainn, por sus siglas en inglés), otro de los Cepids. Los estudios en donde se analiza el hipotálamo de seres humanos mediante resonancia magnética son fruto de una intensa colaboración entre los Cepids OCRC y Brainn.

Aparentemente, el impacto de una dieta rica en grasas saturadas se produce en sectores bien delimitados de la base del cerebro. En un estudio realizado por la farmacéutica Albina Ramalho como parte de su tesis doctoral que defenderá al final de este mes en la FCM-Unicamp, se detectaron indicios de que los daños en la barrera hematoencefálica inducidos por el aumento de peso se manifiestan precozmente en una región adyacente al hipotálamo, la eminencia media. “Ése es el primer sitio donde se produce la desorganización de la barrera”, dice Ramalho, cuyos supervisores de investigación son la profesora Eliana de Araújo y Lício Velloso. Luego de haber sido sometidos durante cuatro semanas a una dieta con un 30% de grasas saturadas, los tanicitos, células gliales alargadas que conectan el sistema nervioso central con los capilares sanguíneos de la barrera, presentan pérdida de cohesión y alineación. En otras tres regiones cercanas a la eminencia media, los efectos nocivos de una dieta hiperlipídica tardan más tiempo en aparecer.

Existen evidencias de que los tanicitos son las células responsables de “decidir” lo que pasa por la barrera. Para reforzar la hipótesis de que el consumo de alimentos con alto contenido de grasas saturadas desordena el sistema de defensa del cerebro en la región del hipotálamo, Ramalho también les inoculó a los animales un tipo de azúcar que normalmente no atraviesa la barrera, mezclado con una sustancia que emite fluorescencia. En los roedores sometidos a la dieta hiperlipídica, ese polisacárido perforó la barrera y se lo detectó en la eminencia media y en el hipotálamo.

La obesidad como enfermedad
Una de las dificultades obvias en los estudios sobre el impacto de las dietas abundantes en grasas sobre el cerebro reside en intentar reproducir en seres humanos los experimentos llevados a cabo con los animales. Al fin y al cabo, para averiguar los impactos sobre el sistema nervioso central resulta necesario sacrificar a los ratones una vez que se concluye con los estudios, para extraerles el cerebro. Este inconveniente puede sortearse parcialmente mediante el empleo de técnicas por imágenes no invasivas, como, por ejemplo, la resonancia magnética funcional, que permite visualizar la activación de ciertas áreas del cerebro en tiempo real. Un estudio que realizó en 2011 el grupo de Velloso, también publicado en la revista Diabetes, indica que el hipotálamo de los obesos mórbidos, los exobesos (aquéllos que se sometieron a una cirugía bariátrica, esto es, de reducción del estómago) y los delgados, reacciona de manera diferente ante los estímulos alimentarios. Los delgados sentían saciedad más rápidamente que los obesos luego de habérseles suministrado glucosa. “Entre aquéllos que se habían sometido a la cirugía mencionada, se verificó un patrón intermedio de activación del hipotálamo”, dice Velloso. “Pero no sabemos si eso se mantiene a lo largo del tiempo, porque muchos de ellos vuelven a aumentar de peso”.

El fisiólogo José Donato Junior, investigador del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP, elogia los resultados que obtuvieron sus colegas del Cepid OCRC. “Esto refuerza la idea de que la obesidad no es el resultado de una simple desidia del individuo”, sostiene Donato Junior, quien actualmente se dedica al estudio de los factores de riesgo que conducen a las mujeres a engordar. “Debería considerársela como una enfermedad”. Así y todo, el científico de la USP hace algunas advertencias. Los estudios con ratones no pueden sencillamente extrapolarse a la realidad humana. “Nadie mantiene una dieta con un 30% o un 40% de grasas saturadas, tal como se les suministró a los ratones en los estudios”, dice Donato Junior. “Pero esta crítica vale para los experimentos de todo el mundo, incluso los míos. Los modelos animales aceleran y exageran los procesos metabólicos”.

Las lesiones en el hipotálamo inducidas por un consumo excesivo de grasas saturadas estarían asociadas a muchos de los casos de obesidad, pero no a todos, pondera Donato Junior. La actividad del neurotransmisor dopamina, de importancia capital para el funcionamiento del sistema de recompensa, podría ser la causa de una parte de los casos de obesidad. “Puede ser que un individuo no tenga ninguna lesión en el hipotálamo y, sencillamente, sea adicto a comer”, sostiene.

En opinión del bioquímico brasileño Marcelo Dietrich, investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, quien también estudia los efectos de las dietas abundantes en grasas saturadas en los circuitos del hambre y de la saciedad en el hipotálamo, no resulta una labor simple el determinar si la inflamación cerebral es causa o consecuencia de la obesidad. “Se considera que el hipotálamo es un circuito cerebral  exitoso y se encuentra presente en casi todos los mamíferos”, dice Dietrich. “Sin embargo, entre el 7% y el 10% de los casos de obesidad infantil tiene origen genético, casos que también activan ese mismo circuito”.

Nadie duda que existen varios factores que pueden aumentar o disminuir el riesgo de tornarse obeso, tales como el tipo de dieta, los desórdenes metabólicos y genéticos y ciertos hábitos ligados al estilo de vida (la realización regular o no de ejercicio, por ejemplo). También se sabe que alimentarse con productos con abundantes grasas saturadas o trans engorda. Y, como hoy en día resulta evidente, el aumento excesivo de peso eleva el riesgo de padecer diabetes, problemas cardíacos y cáncer. El aporte principal de los estudios del grupo de Velloso consiste en reforzar el rol que los diferentes tipos de grasas ‒las saturadas y las insaturadas‒ parecerían tener sobre el funcionamiento del sistema regulador del hambre, de la saciedad y del gasto de energía localizado en el hipotálamo. A semejanza de lo que producen en el corazón, las grasas “buenas” aparentemente atenúan el daño cerebral asociado con la ingesta de las grasas “malas”. “La inflamación cerebral incluso podría no ser la causa de la obesidad, pero es lo que moldea esa condición y colabora para perpetuarla”, dice el neurólogo Fernando Cendes.

Marcos Pivetta

Pesquisa Fapesp

Proyecto

Centro Multidisciplinario de Investigaciones en Obesidad y Enfermedades Asociadas (nº 2013/07607-8); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Investigador responsable Lício Velloso (FCM-Unicamp); Inversión R$ 14.579.597,41 (para la totalidad del Cepid).

Artículos científicos:
NASCIMENTO, L. F. R. et al. Omega-3 fatty acids induce neuro­genesis of predominantly Pomc-expressing cells in the hypothalamus. Diabetes. 28 oct. 2015.
VAN DE SANDE-LEE, S. et al. Partial reversibility of hypothalamic dysfunction and changes in brain activity after body mass reduction in obese subjects. Diabetes. v. 60, n. 6, p. 1699-704. jun. 2011.
DE SOUSA, C. T. et al. Consumption of a fat-rich diet activates a proinflammatory response and induces insulin resistance in the hypothalamus. Endocrinology. v. 146. n. 10, p. 4192-9. oct. 2005.